Medicine Nuntium

Terveysalan ja Sairaanhoidon uutiset

:VÄITÖS: Epigeeniterapia on uusi tehokas hoitomuoto sydäninfarktiin

turunentiia5x7

Tiia Turunen on syntynyt vuonna 1985 Kuusankoskella ja kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 2004 Kuusaan lukiosta. Hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon biotieteiden alalta vuonna 2009 Kuopion yliopistossa.

Filosofian maisteri Tiia Turusen molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluvassa väitöstutkimuksessa kehitettiin uusi menetelmä verisuonen endoteelin kasvutekijän säätelemiseksi sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Menetelmä perustuu geenien säätelyyn pienten ei-koodaavien RNA:iden avulla. Epigeeniterapiaksi kutsuttu menetelmä on uusi tehokas tapa hoitaa hapenpuutteesta kärsiviä kudoksia.

Sydän- ja verisuonitaudit aiheuttavat valtaosan kuolemista maailmanlaajuisesti. Tämän vuoksi uusia hoitomuotoja, kuten geeniterapiaa, tarvitaan. Eläinmalleissa ja myös potilaskokeissa on tutkittu geeniterapiaa, jossa verisuonen endoteelin kasvutekijää (VEGF-A) viedään infarktialueen soluihin uudisverisuonituksen lisäämiseksi.

Viime aikoina pienten ei-koodaavien RNA:iden rooli on alkanut selvitä ja niiden on osoitettu säätelevän geenien ilmentymistä. Pienet RNA:t vuorovaikuttavat geenien säätelyalueilla houkutellen paikalle histoneita muokkaavia entsyymejä. Näin DNA:ta pakkaavissa histoniproteiineissa syntyy epigeneettinen muutos, joka säätelee perimää ja sen ilmenemistä, mutta ei aiheuta itse DNA:han muutoksia tai mutaatioita.

Pienet RNA:t voivat joko hiljentää tai lisätä kohdegeenin ilmentymistä riippuen niiden kohdesekvenssistä DNA:ssa. Tätä ilmiötä voidaan hyödyntää geeniterapiassa siten, että potilasta hoidetaan viemällä soluihin vain pieni RNA-molekyyli eikä kokonaista siirtogeeniä, jollaisen käyttöön liittyy enemmän riskejä. Tällä tavoin voitaisiin säädellä solun oman geenin, kuten VEGF-A:n, ilmentymistä epigeneettisesti ja saavuttaa myös luonnollisempi hoitovaste.

Turusen väitöstutkimuksessa kohdegeeniksi valittiin VEGF-A, sillä sen rooli tunnetaan useissa sairauksissa ja sekä sen hiljentäminen että aktivoiminen tarjoavat kiinnostavia uusia hoitomahdollisuuksia moniin eri sairauksiin. Hiiren VEGF-A-geenin säätelyalueelle kohdennettiin tarkoitukseen valmistettuja pieniä hiuspinni-RNA:ita (shRNA), joista kaksi sääteli VEGF-A:n ilmentymistä hiljentäen tai lisäten sitä soluviljelmässä. Ilmentymisen muutokset korreloivat epigeneettisten merkkien kuten histonimodifikaatioiden muutosten kanssa. Nämä tulokset vahvistettiin hiiren alaraajan iskemiamallissa, jossa VEGF-A-geeniä aktivoiva shRNA lisäsi lihaksen verisuonitusta ja verenkiertoa. Tämä oli ensimmäinen työ maailmassa, jossa tämä ilmiö osoitettiin koe-eläinmallissa.

Yllättäen hiiren sydäninfarktimallissa sama shRNA-käsittely pienensi merkittävästi infarktin kokoa jo kahdessa viikossa. Geenien ilmentymistä mittaavassa mikrosirukokeessa havaittiin, että käsittely vaikutti vain vähän muiden kuin kohdegeenin ilmentymiseen, ja havaitut ilmentymisen muutokset johtuivat luultavimmin itse VEGF-A-geenin säätelystä.

Merkittävää on, että tutkimuksessa löydettiin myös luonnollisia mikroRNA-molekyylejä (miRNA), joiden rakenne vastaa tutkimusryhmän aiemmin käyttämiä shRNA:ita ja jotka myös säätelevät VEGF-A:n ilmentymistä. Aiemmin miRNA:iden on uskottu säätelevän pääosin vain lähetti-RNA molekyylejä solulimassa, mutta niillä havaittiin olevan myös tärkeä rooli geenien säätelyssä solun tumassa. Näiden luontaisten tumassa esiintyvien mikroRNA:iden säätely avaa uusia mahdollisuuksia epigeeniterapian jatkokehittämiselle.

Tulokset osoittavat, että epigeeniterapia muuttaa kohdennetun kromatiinialueen epigeneettistä tilaa ja siten myös solussa olevan kohdegeenin ilmentymistä hoidossa tavoiteltuun suuntaan. Epigeneettisellä tasolla tapahtuva geenin säätely tarjoaa lupaavan uuden hoitostrategian, jota voidaan hyödyntää myös muiden geenien kuin VEGF-A:n säätelyyn.

Filosofian maisteri Tiia Turusen molekulaarisen lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja Epigenetherapy: Small RNAs Regulating Vascular Endothelial Growth Factor A (Epigeeniterapia: Verisuonen endoteelin kasvutekijän säätely pienten RNA-molekyylien välityksellä) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä tilaisuudessa toimii Samir EL Andaloussi, FT, Karoliinisesta instituutista ja väitöstilaisuuden valvojana Akatemiaprofessori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen.